Ya con solo 5 años, Manuel Lombo cantaba en el coro del colegio, y de ahí pasó al Grupo de Danzas de Dos Hermanas, compañía con la que viajó desde los 13 años por toda España, Europa, Corea, Taiwan… Después la Fundación de Flamenco de Cristina Heeren le ofrece una beca para recibir clases de José de la Tomasa y Naranjito de Triana. Cuando toma contacto con el escenario y actúa en solitario en un café, Manuel decide volcarse en el cante.
Participa en espectáculos para Ángeles Gabaldón o Rafael Campallo, entre otros, e interviene en numerosos festivales compartiendo cartel con Chocolate, Chano Lobato o con su maestro José de la Tomasa. Actúa en el Metropolitan de Nueva York o en el Altar Mayor de la Catedral de Sevilla. Su álbum debut nace después de actuar en varios programas de televisión gracias al apoyo de María Jiménez. Otra de sus madrinas fue Pasión Vega.
En Noviembre de 2006 ve la luz “Manuel Lombo”, un disco de pop aflamencado con baladas, coplas, bulerías e incluso un tango. Incluye la colaboración de María Jiménez en el dueto “Te tendré en cuenta”. Justo un año después sale “Siete pormenores” (2008) que el artista sevillano describe como “pop andaluz” y toca distintos palos: rumba, tango, sevillana o bulerías. Hay una colaboración especial de Pastora Soler en “Lo que no te dije ayer". En Noviembre de 2009, ve cumplido su sueño al publicar un disco de villancicos populares. Su título "Cante, incienso y mirra".
Después de numerosas actuaciones presentando “Siete pormenores”, a finales de 2010 ve la luz el tercer álbum de estudio del artista sevillano, el cuarto si se cuenta el disco navideño. Su título, “Personaje raro”, corresponde al de una de las canciones del nuevo repertorio que Manuel tenía “en reserva desde hace 2 ó 3 años y quería que fuera el título porque simplemente es muy sugerente, original… y no sé si yo soy también un personaje raro…”. El primer single, “Hablan de ti, hablan de mí”, es una composición de David DeMaría. Además, el álbum cuenta con aportaciones de la Orquesta Sinfónica de Bratislava, David Santisteban o Charo Vega. Como ya hizo anteriormente, incluye dos temas propios: "Cortafuego de amor" y "Hotel Ercilla".
En 2011 realizó exitosos conciertos para presentar el nuevo disco y compaginó estas actuaciones con su participación en el ciclo ‘Flamenco viene del Sur’ con su espectáculo ‘Lombo flamenco'. En 2012 integró un proyecto especial: la celebración de un concierto homenaje a los 20 años de "Azabache", aquel musical de copla que se celebrara en la Expo de Sevilla de 1992 de la mano de Rocio Jurado, Nati Mistral, Imperio Argentina, Juana Reina y María Vidal. En este caso sus compañeras serían Pastora Soler, Pasión Vega y Diana Navarro. Lo que en un primer momento iba a ser un único concierto a finales de Junio en el ‘Auditorio Rocío Jurado’ de la ciudad hispalense se acabó convirtiendo en un espectáculo reclamado en numerosos lugares de la geografía española. En Diciembre de 2012, además sus 'obligados' conciertos con los villancicos de su disco "Cante, incienso y mirra", Manuel colaboró en otro espectáculo llamado 'Que suenen con alegría', junto al tenor Ismael Jordi y el cantaor Jesús Méndez.
En 2013, su concierto 'Lombo flamenco' recibió la ovación del público que llenaba el Auditorio Nacional de Música de Madrid. A lo largo de este año, el artista sevillano continuó inmerso en la exitosa gira de ‘Azabache, 20 años’ así como en la grabación de su nuevo disco. En 2014 presenta el nuevo espectáculo 'Canción Sentimental' de la mano de su productor, el maestro José Miguel Évora. El repertorio se compone de grandes clásicos de la canción melódica de todos los tiempos (atreviéndose incluso con el tema en inglés "Fly me to the moon"). Son conciertos personales e íntimos, sin apenas escenografía, solo voz y piano.
En 2016 Manuel Lombo comienzó una nueva etapa en su carrera musical. Su quinta entrega, "Yo", es la primera del artista como cantautor, todas las canciones son propias: "Es un trabajo muy mío" (de ahí su título). La única excepción es “La Aurora de Nueva York”, tema de Federico García Lorca e interpretado por Enrique Morente al que Lombo le da un nuevo enfoque: "la hemos alejado del flamenco a nivel instrumental". Producido por Álvaro Gandul, "las orquestaciones musicales beben del jazz, de músicas afrocubanas". El primer single es “Guardo”.
En 2017, el artista sevillano presentó un nuevo trabajo cuyo objetivo era el de "rememorar las canciones de un revolucionario como Bambino". "Lombo X Bambino", título del álbum, "no es un homenaje, ni tampoco una reivindicación a la figura de un artista que está más que reconocido y homenajeado". El tema elegido para presentarlo es "Háblame".